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重组I型人源化胶原蛋白通过调节Th17/Treg失衡，重塑母胎界面的蜕膜免疫微环境
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复发性自然流产（RSA），定义为在妊娠20-24周之前发生至少两次自然流产，是一种高度异质性疾病，影响全球2-5%的可生育妇女。对RSA的研究通常集中在胚胎植入失败上，而这与细胞外基质（ECM）的破坏和免疫微环境的紊乱有关。ECM的内稳态对繁殖成功至关重要。
本研究发现重组I型人源化胶原蛋白（rhCOLI）可以通过抑制Notch1/Hes1信号通路促进T细胞向Treg分化，增强Treg的免疫抑制功能，IL-10和TGF-β的分泌水平增加。通过调节Th17/Treg失衡，降低胚胎吸收率，重塑母胎界面的免疫微环境，提高生育能力。这些发现表明rhCOLI可能成为RSA的潜在干预措施。
一、rhCOLI通过重塑ECM来降低胚胎吸收率
ECM的内稳态对繁殖成功至关重要，I型胶原蛋白（COLI）是一种常见的ECM成分，可以调节免疫反应，促进血管生成，增强细胞-基质粘附。本研究考察了rhCOLI对ECM的重塑作用及对胚胎吸收率的影响。
图 S1D 胚胎吸收率
图 4 在妊娠早期，rhCOLI通过重塑ECM来降低胚胎吸收率
结果显示，宫内灌注rhCOLI后，在胚胎第5和8天，蜕膜中的胶原纤维密集排列成篮状，与对照组的无序结构相反(图4Biii和iv vs图4Bi和ii)。免疫染色显示，与RSA组相比，rhCOLI组中COLI和金属蛋白酶1组织抑制剂1（TIMP1）的表达显著增加，同时基质金属蛋白酶2的表达降低（图4C）。相比之下，PBS组与对照组之间的COLI和TIMP1水平均无差异（图4C）。与RSA组相比，rhCOLI组在胚胎第13.5天的胚胎吸收率明显降低（图S1D）这些结果表明，rhCOLI的应用可以重塑妊娠早期ECM结构，增强蜕膜胶原合成，降低胚胎吸收率。
二、rhCOLI的应用可调节母胎界面上失调的Th17/Treg轴
RSA的特征是外周血和蜕膜中Th17细胞升高，Treg细胞减少，这表明Th17/ Treg轴失衡与RSA风险之间的潜在关联。ECM和Th17/Treg轴之间存在相互作用，在本研究中，我们考察了rhCOLI对Th17/Treg轴的调节作用。
图 5 rhCOLI的应用可调节母胎界面上失调的Th17/Treg轴
结果显示，RSA组母胎界面的Th17细胞比例更高（图5A）。相反，RSA组的Treg细胞比例显著降低（图5B），导致Th17/Treg细胞比例大幅增加（图5C）。rhCOLI宫内灌注后，母胎界面Th17细胞比例和Th17/Treg比率均明显降低（图5G-I）。说明rhCOLI可调节母胎界面上失调的Th17/Treg轴。
三、rhCOLI通过抑制Notch1信号通路促进初始CD4+ T细胞向Treg细胞分化
母胎界面的免疫生态位受到复杂的调控，先前的研究表明，促进Treg的产生有助于缓解母胎冲突。在RSA患者的子宫内膜中，促炎因子IL-6和TNF-α表达上调，而抗炎因子IL-10和IL-4表达下调。这种不平衡导致子宫内膜免疫微环境的破坏，从而影响蜕膜化和子宫内膜容受性。在本研究中，我们考察了rhCOLI对免疫生态位的影响。
图6 rhCOLI通过抑制Notch1信号通路促进初始CD4+ T细胞向Treg细胞分化
四、rhCOLI具有优良的生物功能和生物安全性
生物活性及无毒性是在评估生物材料对人类使用的适用性时需要考虑的关键参数。在本研究中，我们评估了rhCOLI的细胞黏附活性及细胞迁移能力，同时使用人DSCs评估了rhCOLI的细胞毒性。
图7 rhCOLI具有优良的生物功能和生物安全性
结果显示，与对照组相比，rhCOLI处理组的粘附更高（图7B）。与0.2%胎牛血清处理的细胞相比，rhCOLI处理的DSCs的迁移能力显著增强（图7C）。安全性方面，即使浓度高达5mg/ml时，rhCOLI也没有细胞毒性作用（图7A）。心、肝、脾、肺、肾组织的HE染色显示rhCOLI组与对照组之间无显著性差异（图7D）。生长曲线显示，rhCOLI治疗组与对照组之间无显著性差异。说明rhCOLI具有优良的生物功能和生物安全性。
结论
本研究结果显示，蜕膜中I型胶原的缺失与RSA中Th17/Treg失衡有关。此外，我们发现重组I型人源化胶原蛋白（rhCOLI）通过抑制Notch1/Hes1信号通路促进T细胞向Treg分化，增强Treg的免疫抑制功能，IL-10和TGF-β的分泌水平增加。通过调节Th17/Treg失衡，降低胚胎吸收率，重塑母胎界面的免疫微环境，提高生育能力。这些发现表明I型胶原缺乏可能导致RSA，因此rhCOLI可能成为RSA的潜在干预措施。
基础研究：《重组I型人源化胶原蛋白通过调节Th17/Treg失衡，重塑母胎界面的蜕膜免疫微环境》 胚胎Treg细胞母胎rhCOLI发布于：山西省声明：该文观点仅代表作者本人，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间服务。